2023년 11월 대한안과학회에서 제130회 학술대회 및 제16회 한중일 안과 학술대회가 개최됐다. ‘How to effectively administer rebamipide eye drops for dry eye and other ocular surface disorders‘를 주제로 김태임 교수(신촌세브란스병원)가 좌장을 맡았고, Norihiko Yokoi 교수(교토부립대학병원)의 발표가 있었다. 본지에서는 이날의 강연 및 토의 내용을 요약·정리했다.

How to effectively administer rebamipide eye drops for dry eye and other ocular surface disorders

안구건조증의 병태생리학적 기전
안구건조증은 불안정한 눈물막을 특징으로 하는 다요인성 질환으로 눈의 불편함, 시각장애, 안구표면의 잠재적 손상을 유발한다(ADES, 2017). 안구건조증의 근본적인 원인은 크게 다음과 같이 분류된다.

첫 번째는 눈물막 파괴(tear film breakup)에 의한 것으로, 안구의 습윤성을 저하시켜 심각한 안구건조 증상으로 이어질 수 있다.

두 번째는 안구표면의 마찰력(friction) 증가로, 실모양각막염(filamentary keratitis), 위각막가장자리결막염(superior limbic keratoconjunctivitis), 결막이완증(conjunctivochalasis), 눈꺼풀-경계부 상피병증(lid-wiper epitheliopathy) 등 눈깜빡임 마찰로 인해 발생하는 외안부 질환의 임상증상을 동반한다.

세 번째는 눈꺼풀-가장자리 이상으로, 마이봄샘기능장애 또는 각결막염(keratoconjunctivitis)을 동반하는 마이봄샘염(meibomitis)의 임상증상을 나타낸다. 이러한 임상증상들은 비슷한 양상으로 나타나므로 효율적인 치료 계획을 수립하기 위해서는 안구건조증의 정확한 원인을 밝혀내는 것이 관건이다.

이 중 안구건조증의 중요한 병태생리학적 기전으로 눈물막 파괴와 마찰력을 꼽을 수 있으며, 각각의 치료 전략이 차별화된다. 눈물막 파괴는 모든 안구건조증 아형에 공통된 기전으로, ‘눈 표면의 층별 진단(tear film-oriented diagnosis, TFOD)’을 통해 ‘눈 표면의 층별치료(tear film-oriented therapy, TFOT)’로 접근한다.

반면, 마찰력은 주로 수분결핍(aqueous deficient)으로 인한 안구건조증과 연관된 기전으로 징후와 증상에 따라 진단하고 점안액 혹은 수술로 치료한다.  

눈물막 파괴 검사에 기반한 국소 점안액의 선택
TFOD는 눈물막 파괴 유형을 분석하여 눈물막의 불충분한 구성 요인, 안구건조증의 아형, TFOT를 위한 다양한 정보를 제공한다. 즉, 눈물막 안정성을 개선시킬 치료 표적과 이에 따른 효과적인 약제 선택을 돕는다.

눈물막 파괴 유형은 <그림 1>과 같이 분류할 수 있는데, 습윤성 감소 안구건조증(decreased wettability dry eye)은 점상파괴형(spot break) 및 구멍 파괴형(dimple break), 빠른 확장(rapid expansion)의 염색 유형으로 관찰된다.

점상파괴형은 자연적인 눈깜빡임 상태에서는 진단하기 어려워 쉽게 놓칠 수 있으므로 각별히 주의해야 하고, 천천히 눈을 감은 뒤 빠르게 눈을 뜨자마자 진단할 수 있으며, rebamipide 점안액이 효과적인 치료 옵션이다. 눈물막 증발 증가 안구건조증(increased evaporation dry eye)은 무작위파괴형(random break)으로 나타난다.

눈물막 파괴 유형에 따라 적절한 국소 점안액을 선택할 것을 제안하며, rebamipide 점안액은 습윤성 감소 안구건조증과 눈물막 증발 증가 안구건조증 치료에 적합하다.

Rebamipide 점안액의 눈물막 안정성 개선 효과
눈물분비부족 안구건조증(aqueous deficiency dry eye) 환자 188명을 대상으로 rebamipide 점안액(4회/일)과 히알루론산 점안액(6회/일)을 투여한 후 비열등성을 평가한 3상 임상연구에서 2주째, 4주째 눈물막 파괴시간(tear breakup time, TBUT)을 평가한 결과, 유의한 차이를 나타내지 않았다. 

즉, rebamipide와 히알루론산은 눈물막 안정성 개선에 동등한 효과를 보였고, 두 군 모두에서 각막 및 결막 상피 손상 회복에 유의한 변화를 보였다. 주목할 점은 rebamipide 점안액은 결막 상피 손상과 이물감, 통증 개선 등에 보다 효과적인 것으로 나타나 눈물막 안정성 개선뿐 아니라 마찰력 호전 작용도 있음을 확인했다.

TFOT 관점에서 rebamipide 점안액은 술잔세포에서 막 연관 뮤신인 MUC16 발현을 증가시켜 분비성 뮤신을 보충할 수 있으며, 결막 표면의 습윤성 유지로 이어져 눈물막 안정화에 기여한다. 

이에 더해, rebamipide의 항염증 작용은 외안부 염증을 감소시켜 안구건조증의 악순환 고리를 끊는데 도움을 준다. 요컨대, rebamipide와 히알루론산 두 약제 모두 눈물막 안정화 작용을 가지고 있지만, 외안부 수분 유지 효과만 나타내는 히알루론산 대비 rebamipide는 술잔세포에서 MUC16과 MUC5AC의 발현을 증가시킨다는 점에서 차이가 있다. 점상파괴형은 각막 표면의 습윤성을 유지시켜주는 MUC16이 부족하기 때문에 히알루론산과 같은 기존 점안액으로는 효과적인 치료가 어렵다. 

반면, rebamipide 점안액은 결막 표면의 상피세포에 감소된 습윤성을 개선시키므로 중증의 증상 치료뿐 아니라 삶의 질 향상도 기대할 수 있다. Diquafosol로 충분한 치료 효과를 얻지 못한 습윤성 감소 안구건조증 환자에게 rebamipide 점안액을 추가로 투여 시 MUC16 발현 증가로 증상 개선 효과를 얻을 수 있음이 보고됐다. 

Rebamipide 점안액의 안구표면 마찰력 개선 작용
눈물분비부족 안구건조증 환자에 대한 3상 임상시험을 통해 rebamipide 점안액이 눈물막 안정 효과 외에 이물감과 눈 통증을 느끼게 하는 결막 상피 손상과 증상 개선에 차별화된 효과가 있음이 밝혀졌다(Yokoi et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018)<그림 2>.

상부 안구결막의 결막이완증과 상피세포 손상은 이물감을 느끼게 하는 주된 원인이 된다. 하지만 상부 안구결막의 결막이완증은 이물감이나 눈 통증의 원인으로서 간과되기 쉽고, 히알루론산이나 diquafosol 점안액 치료에 저항성을 갖는다. 이 경우 rebamipide 점안액은 유의한 증상 개선 효과를 보이는 치료 옵션으로 사용될 수 있다.

Rebamipide 점안액은 눈꺼풀-경계부 상피병증, 안구결막 상피세포 손상, 위각막가장자리결막염, 실모양각막염, 결막이완증 등 마찰력과 연관된 외안부 질환에서 긍정적인 치료 효과를 기대할 수 있다. 눈꺼풀-경계부 상피병증과 안구건조증 아형의 빈도 및 중증도의 상관관계에 대한 연구에 따르면, 눈물분비부족 안구건조증에서 눈꺼풀-경계부 상피병증이 다른 아형에 비해 통계적으로 유의하게 더 빈번하고 심각하게 나타났다.

일본에서 진행한 눈꺼풀-경계부와 이 부위의 상피병증에 대한 연구 결과, rebamipide 점안액의 눈꺼풀-경계부 상피병증과 연관된 각막 상피세포 손상의 개선 효과가 보고됐다(Itakura et al. Clin Ophthalmol. 2013). 

정리하자면, 눈물막 파괴검사에 기반한 TFOD는 새로운 개념의 안구건조증 진단 방식이며, 정확한 원인에 부합하는 국소 점안액 선택은 안구건조증 환자의 심각한 증상 개선 및 삶의 질 향상에 도움을 줄 수 있다. Rebamipide 점안액은 안구건조증의 중요한 병인인 눈물막 파괴와 마찰력 모두를 효과적으로 개선할 수 있는 치료 옵션이 될 수 있다.    

Q&A

Q: Rebamipide의 효과를 확인하기까지 어느 정도 시간이 걸립니까?    

A: Rebamipide와 diquafosol은 투여 후 최소 2주가 경과하여 효과가 나타납니다. 안구건조증 환자에게 스테로이드 점안액을 같이 투여하는 경우가 많은데, 스테로이드로 인해 즉각적으로 효과가 나타나지만, 1달 후에 나타나는 개선 효과는 rebamipide에서 기인합니다. 

Q: Rebamipide 점안액이 마찰력을 감소시키는 기전에 대해 설명 부탁드립니다.

A: 안구표면의 마찰력은 눈꺼풀-경계부에 MUC16이 충분하지 않기 때문에 발생하는 것으로 알려져 있습니다. Rebamipide 점안액은 이 부위에서 MUC16 발현을 증가시켜 마찰력을 저하시킵니다.

Q: 각막에 이상이 없음에도 불편감을 호소하는 환자를 종종 봅니다. 눈 이물감이나 통증으로 인한 불편감을 호소하는 환자의 증상은 각막과 결막 중 주로 어느 쪽을 중요하게 확인해야 합니까? 

A: 결막과 각막을 동시에 평가할 필요가 있습니다. 상안검을 결막 표면으로 눌러보면 불필요한 각막 상부의 눈물막이 보이는데, 증상의 원인이 마찰력에 의한 것임을 알 수 있습니다. 또한 쇼그렌증후군 환자의 안구건조증에 rebamipide를 투여하면 첫 번째로 각막 손상이 사라지는데, 이는 각막 손상이 염증 및 마찰력으로 나타나기 때문입니다. 환자가 호소하는 불편감을 이해하고 그에 맞는 치료 전략을 짜기 위해서는 각막과 결막을 전체적으로 평가하는 것이 중요합니다.

Q: 현재 국내에서는 rebamipide와 diquafosol을 병용 투여할 수 없습니다. 일본의 경우는 어떻습니까?

A: 일본에서는 작용 기전이 다른 2개 약제를 동시 투여하는 것이 허용되어 있습니다. 각결막염을 동반한 안구건조증에는 rebamipide와 diquafosol의 병용이 상당히 좋은 치료 옵션이 되는데, 2개 약제를 병용하면 눈물막 파괴와 외안부 장애에 관련된 마찰력 모두를 개선시킬 수 있기 때문입니다.